LEUCEMIE

La leucémie aigüe Myéloblastique (LAM)

La leucémie aigüe myéloblastique (LAM) est une tumeur de la moelle osseuse (à ne pas confondre avec la moelle épinière), caractérisée par une prolifération de cellules anormales appelées blastes.
Cette prolifération de cellules étouffe la moelle et l’empêche de travailler correctement, ce qui se traduit chez les malades pas une baisse des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes dans le sang.
Les patients ont donc besoin de transfusions et présentent des infections parfois graves car ils ne sont plus capables de se défendre. Le traitement de la LAM repose sur l’administration de plusieurs chimiothérapies successives puis en général une greffe de moelle à partir d’un donneur compatible.
Malheureusement un certain nombre de patients rechutent et la nécessité de nouveaux traitements reste à l’ordre du jour.

Parmi les traitements émergents actuellement, l’immunothérapie consiste à utiliser ce qu’on appelle des anticorps monoclonaux thérapeutiques.
Ce traitement par immunothérapie cible des petites molécules à la surface des blastes.
Ainsi, l’anticorps anti-CD33 Mylotarg se fixe sur la molécule appelé CD33 à la surface des cellules leucémiques et peut ainsi les détruire directement.

Une autre avancée récente a consisté à injecter chez les patients des cellules du système immunitaire (les lymphocytes) qui habituellement aide à lutter contre la leucémie mais qui font défaut chez les malades car soit en quantité insuffisante soit parce que non fonctionnels.
Ces lymphocytes (que l’on récupèrent soit chez le malade soit chez le donneur) sont d’abord modifiés génétiquement au laboratoire pour exprimer des petites molécules appelées récepteurs qu’ils n’expriment pas habituellement (restauration de l’activité anti-leucémique) puis amplifiés de façon à obtenir un nombre suffisant de lymphocytes pour lutter contre la leucémie.
L’expression des récepteurs va permettre aux lymphocytes de reconnaitre comme un anticorps des molécules retrouvées à la surface des cellules leucémiques, telles que le CD33 ou le CD123.
Ces lymphocytes modifiés (appelés CAR T cells en anglais) se fixent alors sur les cellules tumorales grâce à leurs nouveaux récepteurs et vont détruire les cellules leucémiques directement
Professeur Patrice CHEVALLIER
Hématologue – CHU de NANTES (mars 2016)

Les Leucémies Aigües
L’Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

                         La grande majorité des Maladies du Sang sont des maladies de la CSH

                                                             Définition des Leucémies Aigües
Maladie de la cellule souche:

  • blocage de maturation et de différentiation
  • Prolifération de cellules immatures (blastes)
  • toutes identiques (prolifération clonale)
  • Maladies hétérogènes:

Leucémie Aigüe Myeloblastique (LAM/)

Leucémie Aigue Lymphoblastique (LAL)

INCIDENCE: 1 à 2 cas / 100.000ha/an

                                                                     La Présentation Clinique

  • Insuffisance médullaire

    PAS DE GLOBULES ROUGES : ANEMIE
    Fatigue, paleur, dyspnée d’effort
    PAS DE GLOBULES BLANCS : LEUCOPENIE
    fièvre, infections
    PAS DE PLAQUETTES : HEMORRAGIE
    purpura, hématomes, saignements gingivaux

  • Manifestations tumorales
    GROS FOIE/ GROSSE RATE, GANGLIONS
    Plus rares: peau, gencives,  cerveau
  • Hyperleucocytose (>100000 GB ):
  • Les cellules leucémiques bouchent les vaisseaux=URGENCE!
  • Troubles visuels, symptômes cérébraux, essoufflement

           

                                                                      Les Traitements

  • Chimiothérapies:
    Induction + Consolidation 1 + Consolidation 2 ± entretien
  • Immunothérapie (Anticorps Monoclonaux)
    LAM: Gemtuzumab (anti-CD33)
    LAL: Rituximab (anti-CD20), Inotuzumab (anti-CD22), Blinatumomab (anti-CD19/CD3)
  • Allogreffe:
    si maladie agressive  (facteurs pronostiques, maladie résiduelle positive post-chimio)
    ou en cas de rechute

                                                                      L’Allogreffe de CSH
                                                       (cellules souches hématopoïétiques)

Le Principe : remplacer (transfusion) la moelle malade par une moelle saine (donneur)
L’Efficacité : effet direct des cellules du greffon contre la maladie (thérapie cellulaire)
L’Historique :
1950-1980 : APPRENTISSAGE
Après 1980 :
Maitrise de la procédure
Gestion des complications
Expansion +++

                                                                  Les étapes de l’allogreffe

1- Le conditionnement : Chimio +-Radiothérapi  (détruit la moelle + action immunosuppressive)
2- Transfusion du greffon = Jour O
3- Reconstitution hématopoiétique: 10 à 30 jours
4- Reconstitution immunitaire : vers le 4ème mois jusqu’à >1 an

                                                               Les complications de l’allogreffe

1- Toxicité médicamenteuse (>20-30 comprimés par jour)

2- Infections

3- Réaction du greffon contre l’hôte  (GVH)
Peau/tube digestif/foie
Yeux/bouche/poumons/peau
Traitement par corticoïdes

                                                              Les différentes sources de Greffon

1 greffon = CSH

1- Moelle osseuse
2- Sang Périphérique
3- Sang de Cordon ombilical (sang placentaire)

                                                                       Le Choix du Donneur

Déterminer la Compatibilité HLA entre le donneur et le receveur
Molécules (HLA A, B, C, DR, DQ) à la surface des cellules qu’on retrouve identiques chez le donneur et le receveur.
Molécules codées par les gènes HLA au niveau du chromosome 6 dans les cellules

Dans une cellule: 2 chromosomes 6
Donc 2 x molécules HLA A, B, C, DR, DQ

La compatibilité HLA correspond à 10 molécules HLA identiques chez le donneur et le receveur.
On dit que la compatibilité de greffe est de 10/10

                                                         Ou trouver des donneurs 10/10?

Pour un individu donné:
1 chromosome 6 provient du père
1 chromosome 6 provient de la mère
Donc dans la famille, seuls les frères et sœurs peuvent être des donneurs compatibles

Un donneur compatible dans la famille ne peut être qu’un frère ou une sœur
1 Chance sur 4 (25%) d’être compatible avec un frère ou une sœur
1 Chance sur 2 (50%) d’être à moitié compatible (haplo-identique)
1 Chance sur 4 (25%) d’être complétement différent.

Si PAS de Donneur Compatible dans la Fratrie : INTERROGATION DU FICHIER INTERNATIONAL
La Recherche un donneur compatible dans le fichier international  composé de 27 millions de donneurs répertoriés.
Les chances de trouver un donneur compatible sont de 30 à 40 % et donc 30/40% de patients sans donneur
Si pas de Donneur compatible dans la fratrie ou dans le fichier. Que faire?

                                                                    UNE GREFFE ALTERNATIVE

 DEUX OPTIONS AUJOURD’HUI:
1)  Une greffe de sang placentaire 
Depuis 1988 chez les enfants (1 sang placentaire)
Depuis 2004/2005 chez les adultes (2 sangs placentaires)

2) Une greffe haplo-identique
Depuis les années 80 mais abandonnée car trop toxique
Renaissance depuis  5 ans

                                                                   LES GREFFES HAPLO-IDENTIQUE

DONNEUR HAPLO-IDENTIQUE
DONNEUR A MOITIE COMPATIBLE (5 /10)

Si on considère un patient vis-à vis de ses parents:
~100% d’être à moitié identique avec son père ou sa mère

Si on considère un patient avec ses enfants:
~100% sur d’être à moitié identique avec son fils ou sa fille

Si on considère un patient avec ses frères et sœurs:
~50% d’être à moitié identique avec son frère ou sa soeur

Cela permet d’avoir beaucoup de donneurs possibles.

La greffe haplo-identique est possible car on fait de la Chimiothérapie après la greffe

                                                               POURQUOI plus d’HAPLO AUJOURD’HUI?

Car faisabilité, reproductibilité, faible toxicité +
Donneur immédiatement disponible
Quasiment un donneur pour chaque patient
Plusieurs donneurs possibles
Faible cout
Donc beaucoup d’avantages /sang placentaire

                                                                               COMMENT DONNER ?

Le don est un engagement personnel fort ! On s’engage pour longtemps
On doit être disponible à tout moment ! On doit y réfléchir
L’inscription se fait sur le registre France Greffe de Moelle géré par l’Agence de Biomédecine (préinscription sur internet ou dans les Etablissements Français du Sang (EFS)),
Le don est anonyme et gratuit
La prise en charge du don est gratuite aussi pour le donneur
Il faut donner son consentement au tribunal d’instance quelques semaines avant le don.